我国肝癌患者首诊为中晚期的比例较高，真正可接受根治性手术的患者不足1/4。
肝癌的介入治疗，可以说是集结介入治疗所有手段之大成，既可以精准打击肝肿瘤细胞，也可以针对肝癌的并发症进行治疗。中国科学院院士、中国医师协会介入医师分会会长滕皋军最近的一项真实世界研究数据表明：肝癌病人这个过程当中接受过介入治疗的比例高达81%。
介入的武器很多，包括消融、经动脉的化疗灌注及栓塞。肝癌介入治疗分为几大类，第一类是俗称的“饿死肿瘤”，通过TACE（经动脉化疗栓塞）栓塞动脉血，供肿瘤动脉血管，让肿瘤缺血坏死，这已经成为了治疗中晚期肝癌的金标准而被写入指南；第二类是直接攻击肿瘤，比如把化疗药打到肿瘤里面去，把癌细胞毒死，还可以内照射精准定位来把肿瘤辐射杀死掉，还有一种是把针插进肿瘤以后把它烫死或者冻死。这些都是介入治疗的有利武器。
“三明治”疗法，近距离“摧毁”肿瘤
肝癌介入治疗的原理基于肝癌血供90%～99%来自肝动脉，基本操作方法为“三明治”疗法，即：穿刺股动脉，将导管超选择性放置于肝固有动脉或其分支的肿瘤供血动脉，先用含药碘油作肝动脉的末梢性栓塞，然后经导管缓慢灌注入大剂量的抗癌药物，再次推注含药碘油，最后酌情用明胶海绵颗粒作中段加强栓塞，过程形似“三明治”夹馅操作。该疗法可明显增加肿瘤内化学药物浓度，延缓化疗药物的排出时间，栓塞彻底，从而取得良好的治疗效果，同时全身不良反应轻。
需要提醒的是，绝大多数肝癌并非经一次介入治疗即能控制病情，第一疗程结束后，需根据肿瘤和机体的全身状况决定下一步治疗方案。
6种情况可选择介入治疗
哪些肝癌患者适合行TACE治疗呢？这主要依据患者的肝功能、全身情况及病灶的范围而定，主要适应证包括：
①各种原因不能手术切除的肝癌或不愿接受手术治疗者；
②作为二期手术切除前的准备；
③肝癌切除术后残留或复发者；
④肝移植术后复发性肝癌的姑息治疗；
⑤控制肿瘤疼痛、破裂出血和较大的动-静脉分流；
⑥晚期患者的安慰性治疗。
肿瘤病灶超过整个肝脏的80%、全身广泛转移、终末期患者、有血管造影禁忌，以及有严重心、肝、肾功能不全的患者，不可以进行TACE治疗。
介入治疗技术出现后，使剩余的4/5患者显著延长了生存期，从而甩掉了“癌中之王”的帽子。
介入治疗，可明显延长中晚期肝癌患者生存期
对于一项治疗，患者最关心的是效果如何。评价肝癌介入治疗的指标很多，临床常用的客观指标有：肿瘤的大小、血供、标志物（甲胎蛋白）及患者生存率等，其中生存率是评价疗效最为可靠的依据。
综合文献报道，原发性肝癌TACE治疗后可使60%～100%的病例肿瘤缩小，有30%～80%的肿瘤缩小达50%以上，约30%的肿瘤大小无变化；约44%～80%的患者甲胎蛋白降低，其中37.5%可恢复正常。
由于肝癌的临床分期、病理分型及综合介入治疗的方法不一，不同学者报道的生存率也很不一致。中晚期原发性肝癌未治者的中位生存期（半数生存期，指50%的人可以活过这个时间）一般不超过6个月，但介入治疗后生存期可明显延长。我院一组介入统计资料表明，中、晚期肝癌介入术后1、3、5年的生存率分别为62.2%、12.9%和7.5%，中位生存期为16.2个月；而小肝癌综合介入治疗后的1、3、5年生存率分别为88%、74%和51%，可与手术切除媲美。
原发性肝癌的分期
目前我国在原发性肝癌预后评价中，一般使用国际上最常用的巴塞罗那临床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer，下称BCLC分期)[7]和我国2017年发布、2019年更新的原发性肝癌诊疗规范(下简称“规范”)[8]。BCLC分期不但根据肿瘤特征及患者的肝功能水平将原发性肝癌的进展分为A～D四个阶段，同时还针对每个特定阶段给出了推荐的治疗方法，为临床工作提供了指导性意见。尽管如此，BCLC分期系统对肝癌患者的划分仍然过于笼统，并未充分考虑到这部分患者病情的复杂性，在治疗建议方面也略显单一。鉴此，2019年我国更新了2017年版的原发性肝癌诊疗规范，其中对原发性肝癌的分期做出了更加精细的划分。尤其是针对BCLC分期中的B期和C期的患者，这些患者病情通常较为复杂，肝内情况也存在很大的异质性。2019年的规范中，通过对肝功能状况、血管侵犯、肝内病灶大小及数量更加细致的划分，进一步细化了肝癌分期系统。同时，还根据我国的具体情况，在各个分期中加入了许多相应的推荐治疗方法，使其更加符合国情，也更利于指导我国临床医师开展工作。因此，下文中笔者将主要根据我国2019年“规范”中对肝癌的分期标准来进一步详述相应阶段的介入综合治疗方法。
早期肝癌的微创介入治疗
虽然早期肝癌(BCLC A期、我国卫健委“规范”Ⅰ期)传统治疗以外科手术为首选，但由于微创介入治疗尤其是经皮消融技术的进步，以及消融联合TACE技术的广泛应用，越来越多的患者接受了介入微创治疗。根据不同学者统计美国2004～2013年10年SEER癌症数据库资料[9，10]，在≤5 cm的符合入组条件的早期肝癌中，射频消融(radiofrequency ablation，RFA)组和外科切除(resection，RXN)组在总生存率(overall survival，OS)和肿瘤相关生存率(disease specific survival，DSS)方面都没有差异。虽然RFA组长期生存率略逊于肝移植(transplantation，TXP)组，但肝移植由于肝源等诸多因素限制，对于大多数患者是难以实施的。基于临床研究证据，不论是BCLC还是我国卫健委“规范”，微创介入(TA结合TACE)对于Ⅰ期(BCLC A期)肝癌，尤其是直径<4 cm肿瘤的治疗，已经与外科手术处于同等重要地位。
中晚期肝癌的微创介入综合治疗
TACE治疗 近几年，随着肿瘤介入技术和整体水平的不断提高，TACE的疗效得到越来越多的肯定；新型栓塞材料、导丝、导管以及各种联合治疗方式的不断涌现也极大地提高了医师的治疗信心[11～14]。然而，单纯TACE治疗仍然存在一定的局限性。首先，对于某些缺乏血供的病灶，有时很难找到其明确的供血动脉；或者即使能够通过动脉造影看到肿瘤染色，但供血动脉十分迂曲纤细，很难做到准确超选。上述情况下，就无法保证化疗药物和栓塞材料能足量进入肿瘤区域，从而限制了治疗效果。其次，单纯多次的TACE治疗能否使患者持续从治疗中获益依然存在争议，TACE抵抗的概念也由此而来[15,16]。对于出现TACE抵抗的患者，以及因肿瘤血供等情况不适合行TACE的患者，目前“规范”推荐联合局部消融、肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)或口服靶向药物等为代表的介入综合治疗方法。
TACE联合TA治疗 TA治疗分为物理消融和化学消融。物理消融的方法大体可分为热消融和冷消融两种，其中以RFA和微波消融(microwave ablation，MWA)为代表的热消融应用更为广泛。与外科手术切除一样同为治愈性治疗方法的RFA术，并不过多依赖于肿瘤的病理类型或血供情况，其治疗效果也在多年来的应用中得到了充分的证明[17,18]。但其同样存在一些无法回避的局限性。首先，影像引导下的穿刺过程对于术者的要求较高。尤其是对肝内一些特殊部位，例如肝门区、胆囊窝旁、毗邻大血管甚至邻近肝外脏器的肿瘤进行穿刺时，存在误伤其他脏器甚至血管或胆道的风险，同时亦存在消融不彻底的隐患。其次，RFA术的治疗效果与病灶的大小密切相关[19]。目前业内的共识认为病灶5 cm是判定RFA术后疗效的分水岭[20]。但目前越来越多的学者也在力求尽可能扩大消融范围，同时RFA的设备也在不断更新，使越来越多的大肝癌患者能够有机会接受RFA治疗。另一方面，当靶病灶毗邻大血管或本身血供较丰富时，RFA术中的“热沉效应”同样会影响疗效[21]。与RFA相比，MWA具有升温快、可同时采用多针技术、多针技术消融范围大等优势。但同时我们也应注意到，MWA虽然消融效率较高，但在可控性和安全性上仍需进一步完善。同为物理消融方法的冷冻消融目前发展迅速，也为中晚期肝癌的消融治疗提供了另一种选择。其优势在于冷冻消融过程中局部形成的冰球在CT上与周围组织的密度差极大，从而使术者对消融范围的监测和评价更加准确。另外，冷冻消融过程中患者的疼痛较轻，同时对于部分迷走神经反射敏感的患者，采用冷冻消融也能够提高患者的耐受性。其不足之处在于目前冷冻消融的设备比较复杂，机动性不强。另外，冷冻消融针较热消融针略粗，加之冷冻消融在穿刺道的处理方面仍存在一定的局限性，因此其术后出血和针道肿瘤种植风险相对较高。目前越来越多的学者主张TACE联合TA治疗，起到扬长避短的作用[22]。首先，肝动脉造影能够敏感地发现一些术前影像学检查中显示不清的病灶。同时，碘油在病灶内的沉积不但有利于消融过程中热量的传导及均匀分布，同时还能够很好地描绘出病灶范围，提高完全消融的几率。其次，对于一些TACE术后病灶周边残存，但供血动脉超选困难，较难实施二次栓塞的患者，可联合消融治疗灭活病灶。在联合治疗的顺序上，多推荐先行TACE后联合消融治疗。而在二者的时间间隔方面，目前应用最广泛的是序贯方案，即TACE术后2～3周后行消融治疗[23]。另一种方案推荐TACE与消融治疗同步进行，这一方案对患者的身体状态及肝功能等情况要求相对较高，对于病灶内碘油沉积不良的患者可以考虑此种联合方案；同时，消融术后即刻造影有助于发现穿刺道出血并及时处理[24]。近年来多个荟萃分析表明，TACE联合消融治疗原发性肝癌的效果优于单独治疗，不仅能够将患者的生存期提高1～3年，同时可以明显减低局部肿瘤复发率[25，26]。随着TACE及消融相关器械的不断更新，消融技术及影像引导设备的不断改进，TACE联合消融治疗的适用范围覆盖了越来越多的“禁区”，为更多的患者提供了治疗机会。
TACE联合药物治疗 针对中晚期肝癌的药物治疗主要包括靶向药物和免疫抑制剂两部分。靶向药物以索拉非尼为代表的络氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，通过对血管内皮生长因子及其受体(vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor，VEGF/VEGFR)的特异性结合，起到抑制新生血管形成的作用。在索拉非尼用于治疗肝癌的10余年中，陆续出现了SHARP、ORIENTAL、SPACE、post-TACE、TACTICS等全球性临床研究。虽然大多数研究结果显示，TACE联合索拉非尼并未显示出明显的OS优势，但究其原因，各大研究中对TACE的间隔、联合用药的方案、病灶的疗效评价标准等均不尽相同。2018年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年会上，由日本的Kudo教授团队提出的TACTICS研究结果令人鼓舞，其中联合治疗组中无进展生存时间(progression-free survival,PFS)长达25.2个月，显著优于单独TACE治疗组；同时，在TACTICS研究中，有56.3%的患者采取首次TACE即联合索拉非尼的方案，且综合治疗组中整体患者的平均用药时间达到38.7周。不少专家学者认为，这种早期联合的用药方案和较长的用药时间是该研究呈现阳性结果的一个主要原因。因此，一些学者推荐将靶向药物的联合应用时间窗提前，从而延长药物服用时间，以期提高患者的客观反应率、延长患者生存期。虽然在靶向药物的使用方面仍存在一些分歧，但10余年的临床经验证明其在延长患者生存期方面具有积极的作用。因此无论是BCLC分期系统，还是2017年、2019年国家的肝癌诊疗规范中，都将索拉非尼纳入治疗建议中。另外，近年上市的仑伐替尼，以及作为索拉非尼治疗失败后的二线药物瑞戈非尼，也分别在REFLECT研究和RESOURCE研究中展现出了不错的治疗效果，在2019年“规范”中被推荐在Ⅱb和Ⅲ期中使用。同时，我国研发的阿帕替尼作用靶点更加单一，其治疗效果同样在多项大宗临床试验和临床应用中得到证实[27]。然而，靶向药物的临床应用仍存在一些亟待解决的问题。首先，目前尚未发现准确有效的方法，能够在用药前筛选出有效人群。其次，通过10余年靶向药物治疗的经验发现，即使药物在一段时间内能够控制肿瘤生长，甚至使肿瘤缩小，但其持续时间相对较短，且一旦出现耐药，后线治疗选择有限，治疗难度也随之增加。针对这一问题，诸如瑞戈非尼等定位在一线治疗失败后的二线药物逐渐涌现，其治疗效果仍需在临床实践中进一步证实。另一种针对中晚期肝癌的药物，即以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)，多个国内外指南也对肝癌免疫治疗做出推荐。但是，随着免疫治疗在临床中的应用不断增加，与其相关的不良反应也日益受到关注。其中包括皮肤及胃肠道反应、免疫性肝炎、免疫性肺炎等，甚至有个案报道称部分患者在接受免疫治疗后可能引发机体免疫系统紊乱，即免疫风暴(又称细胞因子风暴)，预后较差[28～30]。在2018年，ASCO和美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)联合发布了共同制定的《免疫检查点抑制剂治疗相关免疫相关不良事件管理指南》，旨在更好地监测和管理免疫治疗相关性不良事件的发生发展，以保证或提高免疫治疗的安全性。目前，免疫治疗方兴未艾，全球范围内关于肝癌免疫治疗的临床研究很多，然而，仔细研读上述免疫制剂获批上市前的临床研究数据不难发现，单药用于治疗中晚期肝癌的客观反应率实际并不尽如人意。因此，联合应用仍然是中晚期肝癌免疫治疗的主要研究方向。这其中包括联合TACE、TA以及系统药物等。
其他综合治疗 HAIC与TACE的不同之处主要在于适应人群的差异。TACE是中期肝癌的标准治疗，多适用于中期肝癌患者，而HAIC则更多应用于晚期患者。另外，当中期患者肝内病灶广泛，或根据血供情况判断不适宜超选栓塞时，可考虑HAIC治疗。在灌注化疗选用的药物方面，2017年、2019年的“规范”基于EACH研究的结果，将FOLFOX4方案作为晚期肝癌标准治疗。HAIC作为一项操作简便、安全性好的治疗方法，值得进一步应用及推广，其治疗效果仍有待大宗临床试验进一步证实。
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