大环内酯类药物是具有大环内酯环基本结构的一类药物，代表性药物为红霉素，自 1952 年发现并应用到临床以来，在抗感染领域发挥了重要的作用，并且具有抗菌外作用。其抗菌外作用包括了对细菌的作用、对炎症和免疫细胞的调节作用、对机体的其他作用以及其他不明机制的作用。越来越多的基础和临床研究结果表明，大环内酯类药物的抗菌外作用在慢性呼吸疾病的治疗中具有重要或潜在的价值。
按化学结构，常见的大环内酯类抗生素有：
(1) 12 元环大环内酯类，如酒霉素等；
(2) 14 元环大环内酯类，包括红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素等；
(3) 15 元环大环内酯类，以半合成的阿奇霉素为代表药物；
(4) 16 元环大环内酯类，包括螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等。其中的 14 元环、15 元环大环内酯类具有抗菌外作用。
大环内酯类药物抗菌外作用
大环内酯类具有不依赖于抗菌作用的抗炎和免疫调节效应。
1. 抗炎效应：大环内酯类通过对炎性细胞及其细胞因子和炎性介质的抑制发挥抗炎活性。
2. 调节气道分泌功能：气道黏液高分泌是多种慢性气道疾病的重要特征，可导致气流受限、纤毛黏液转运功能减低及反复的呼吸道感染。体内外试验均证实大环内酯类可以抑制粘液高分泌。
3. 免疫调节相关抗微生物效应：大环内酯类即使在最低抗菌浓度以下时，甚至针对大环内酯类耐药的铜绿假单胞菌，仍然能干扰细菌蛋白合成，表明此类药物的抗微生物效应并非依赖其直接的抗菌活性，而是与其免疫调节作用有关的间接效应。其机制主要包括：抑制微生物粘附，阻断毒性因子，抑制生物膜形成，抑制细菌群体感应等。
4. 激素节省效应：许多药物均具有激素节省效应，能减少激素依赖或抵抗性哮喘激素的用量，减轻激素的不良反应。吸烟的慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 或哮喘患者肺泡巨噬细胞的组织蛋白去乙酰化酶 2(HDAC2) 活性降低，导致炎性基因表达增加和对激素的敏感性下降。体外实验显示，红霉素等大环内酯类抗生素能升高组织蛋白去乙酰化酶 2 水平，这可能是大环内酯类恢复吸烟患者的激素敏感性、发挥激素节省效应的机制之一。
5. 抗病毒效应：上呼吸道病毒感染是诱发哮喘急性发作的重要原因，其中约 60% %u7531鼻病毒引起。细胞间黏附分子-1 是气道上皮细胞的鼻病毒受体，大环内酯类通过抑制细胞间黏附分子-1 上调而发挥抗病毒作用。此外，大环内酯类还能抑制病毒感染触发的促炎细胞因子的生成。
抗菌外作用的临床应用
14 元环大环内酯类抗生素最早用于弥漫性泛细支气管炎治疗，并取得较好疗效。大环内酯类药物在临床治疗慢性鼻-鼻窦炎、支气管扩张、肺囊纤维化、重症哮喘、慢性阻塞性肺疾病均有应用。
一项双盲、随机对照研究（F.Tahan et al）考察了克拉霉素治疗呼吸道合胞体病毒（RSV）毛细支气管炎的效果。研究共纳入 21 例婴幼儿患者，随机分至克拉霉素组和安慰剂组，治疗 3 周。结果显示，使用克拉霉素后，血浆 IL-4、IL-8 及嗜酸细胞活化趋化因子三种炎症因子的含量显著减少。
长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项
1. 大环内酯类药物在肝脏代谢，肝功异常时应慎用，建议在血清转氨酶升高超过正常高限三倍时避免使用或停用。
2. 大环内酯类药物经细胞色素 C 氧化酶 P450 同工酶 CYP3A 代谢，是其强效抑制剂，会增加受此酶代谢的其他药物的血清浓度，如他汀类药物、钙离子拮抗剂、华法林等，合用时需谨慎。可抑制 P-糖蛋白，故合用将引起地高辛毒性增加。
3. 对基础心血管病风险较高的患者包括充血性心力衰竭、脑血管病和周围血管病患者应避免使用。长期使用该类药物可能导致听力损害、平衡不佳和耳鸣，这类不良反应少见并呈剂量依赖性。
编辑：美超
投稿：wangmeichao@dxy.cn
参考文献：
[1] 大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识，中华内科杂志，2017,56(7)：546-557.
[2] 汤夕峰，阿奇霉素的临床应用、耐药及不良反应 [J]. 国际儿科学杂志,2021,48(2）:104-107.
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